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En 1642, John Amsterdam, un soldat hollandais venu coloniser le Nouveau Monde est gravement blessé au combat en voulant épargner la vie d'une Native. Infiniment reconnaissante, cette dernière porte secours à son sauveur et lui prodigue, en plus de ses soins, un sortilège conférant l'immortalité. Les termes en sont les suivants : Amsterdam ne vieillira pas tant qu'il n'aura pas trouver son unique et véritable amour... alors seulement il sera prêt pour une vie de mortel. C'est donc sous la volonté de cette semi bénédiction, qu'Amsterdam traverse plus de trois siècles d'existence, apprenant au fil de ses expériences à perdre chacune des personnes à laquelle il aura pu s'attacher. Incarnant désormais l'esprit de la ville de New-York, qu'il a vu se contruire, il est aujourd’hui inspecteur à la brigade criminelle avec pour seul allié et confident un propriétaire de club de jazz nommé Omar. Mais lancé sur une affaire de meurtre avec sa nouvelle co-équipière Eva Marquez, une crise cardiaque foudroyante le frappe un jour lors de la poursuite d’un suspect… d’abord déclaré mort par la séduisante Dr. Sara Dillane, présente sur les lieux du drame, Amsterdam finit par se réveiller et comprend que son âme sœur vient enfin de croiser sa route...